上市许可持有人(Marketing Authorization Holder,简称“MAH”)制度是国际社会药品领域普遍采用的制度,对于鼓励药品创新、提升药品质量具有重要意义。我国自2015年国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号)以来,开始了我国药品注册改革的试点。
在上市许可持有人制度下,上市许可持有人对药品质量管理的全生命周期负责,这种明确而严格的责任制度将有效强化其“从实验室到医院”管理责任的全面落实。上市许可持有人关注的将不仅是药品的研发环节,还将关注药品生产、仓储、运输、销售、使用等诸多环节,甚至还要关注原辅包供应商以及供应商前端的粗品加工环节。
其中,药品生产环节是最重要的一环。因此如何保证委托生产药品质量,就显得尤为重要了。与受托方签定质量保证协议不仅是法规要求,也是委托生产管理中最重要、必不可少的环节。下面就协议在起草过程中,常见的一些有争议的地方,列出来供同行讨论分析:
关于偏差管理
受托企业生产过程中,有直接影响产品质量的偏差(比如生产过程中工艺的偏差、人员操偏差、设备的偏差等),有非直接影响产品质量的偏差(比如人员培训、文件错误等)。
作为受托生产企业,出现偏差时(不论生产自己的品种还是委托加工品种)都应该按照受托企业的偏差管理文件进行填报。对于与委托生产产品有直接影响的偏差,受托企业应该同时向委托企业报告,委托企业应该参与偏差的调查。
对于偏差过程中,物料或产品怎么处理,由谁来决定呢?
我想这个要根据受托企业的管理水平、对产品工艺的理解等各方面因素去考量。如果受托企业是一个管理制度完善、对质量风险比较重视、对产品的工艺有较为深的理解,那么可以由受托企业全权进行偏差调查和处理,委托企业在产品放行时,审核相关偏差即可。反之,如果受托企业的质量保证水平较低,则要介入偏差的调查过程,甚至要将偏差的处理决定权归入委托方,并在合同中明确。
对于偏差的调查、处理,委托企业介入程度的把握,要适当为好。在协议中,应该将偏差的每个步骤进行拆分,如拆分为偏差上报、偏差原因调查、偏差涉及物料和产品的处理、偏差的跟进、偏差的关闭等,然后每个步骤明确双方责任。
个人认为,双方都应该建立偏差台帐,特别对于委托方,要将受托方与产品有关的偏差单进行登记汇总,以便后续跟进和总结分析。
因此,应该详细将上述不清楚的地方,经协商后在质量保证协议中明确。OOS与偏差同理,这里不再描述。
关于纠正与预防措施CAPA管理
GMP规定:企业应当建立纠正措施和预防措施系统,对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解,改进产品和工艺。
对于投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果等,一般各项都会建立单独的调查,而形成纠正措施和预防措施。但是对于重复出现的偏差、投诉或外部检查缺陷,企业应该定期回顾,并建立纠正和预防措施。
一般来讲,委托双方都要建立CAPA制度,但是,具体委托企业的纠正与预防措施可能会包括受托企业涉及的内容。
比如用户投诉产品缺陷,委托企业进行了登记并调查,有可能会涉及由受托企业进行整改的情况。所以,在执行CAPA的时候,可以把受托企业当成一个“供应商”来看待,向受托企业发出质量沟通函,要求受托企业进行改进,并跟CAPA的进度,直至关闭。
关于批记录用谁的版本
批记录的内容与产品工艺和设备都相关。批记录版本,是采用委托企业的版本,还是受托企业的版本呢?
由受托企业起草,并采用受托企业的版本。好处是统一由受托企业GMP文件体系下运行,有些受托生产企业往往会接受多家企业的委托生产,不同企业间的批记录格式、设计思路、批记录格式相对统一,操作工人在填写是更为习惯,容易上手。弊端是,对于委托方来讲,同一个产品会有不同格式的批生产记录(有些委托企业会有自己的生产线,或同时委托不同的企业进行生产),不方便审核和管理,且容易造成混乱。
由委托企业起草,并采用委托企业的版本。好处是委托方的记录格式统一。弊端是,受托方工人需要面对不同的企业不同的批记录格式,工人出错的机率高,且增加培训上岗的难度。
无论采取何种格式,都应该在质量协议中详细说明。
无论采取何种格式,都应该在质量协议中详细说明。
《总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》(食药监药化管〔2017〕68号 )规定:持有人负责产品的上市放行,对上市销售的药品质量负全部责任,受托生产企业负责按协议约定的工艺和质量标准生产,负责产品的生产放行,对持有人负相应质量责任。
生产放行和上市放行的具体区别?职责的划分怎么才是合理?
这个法规并没有告诉我们,需要我们和受托企业具体协商,并尽量将审核责任纳入质量保证协议并清单化。
关于年度报告内容
《总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》(食药监药化管〔2017〕68号 )规定:持有人每年度结束后的20个工作日内,向食品药品监管总局报告药品生产、销售、处方、工艺、药物警戒、质量控制措施等情况。
年度报告虽然列明了要上报的项目,但是对于具体以什么格式报,具体项目内容要报告哪些等,并没有说明,这样造成了不同企业有不同的理解,希望药监部门能够出台年度报告规范。据了解,广东省药监局已经在起草相应的规范,希望早日能出台。以便药企能够细化并纳入质量保证协议。
总结
药品上市许可持有人制度从2015年起开始试行,至今已近四年,国家药监局、试点省份、药企都在探索如何能整合资源、权责分清,药品生产各环节较多,GMP管理是一个系统复杂体系,委托方、受托方又有各自的GMP文件体系,不同的质量文化。因此,质量保证协议尽量将所有可能出现的环节均列出清单,能分解细化的尽量明确,对于后续生产减少摩擦,保障药品的质量至关重要。